Метгемоглобин как антицианид
Молекулы гемоглобина, входящего в состав эритроцитов, содержат, как известно, атомы двухвалентного железа. Поэтому цианиды, попавшие в кровь, довольно быстро, почти не задерживаясь, устремляются к тем рецепторным структурам, которые включают трехвалентное железо, т. е. к железосодержащим дыхательным ферментам. Еще в конце прошлого столетия внимание токсикологов привлекло свойство метгемоглобина быстро присоединять к себе цианид-ион. Следовательно, — создавалась возможность предохранения дыхательных ферментов от отравляющего действия цианида посредством связывания его в кровяном русле метгемоглобином.[171] Но только в 1929 г. румынские исследователи Младовеану и Георгиу[172] придали этому факту антидотное значение, сохранив жизнь собаки, отравленной смертельной дозой цианида, посредством внутривенного вливания ей раствора сильного метгемоглобинообразователя — нитрита натрия. Из многих веществ этого типа действия в качестве эффективных противоядий в дальнейшем стали использоваться и другие нитросоединения, в том числе органические. Одним из таких препаратов является амилнитрит — изоамиловый эфир азотистой кислоты ((СН3)2-СН-(СН2)2-О-N=0), который применяют подобно нашатырному спирту — дают понюхать с ватки. Реакция взаимодействия метгемоглобина с цианид-ионом, приводящая к образованию нетоксичного комплекса — цианметгемоглобина, протекает по схеме:
Hb(Fe3+)
гемоглобин метгемоглобин цианметгемоглобин
Но метгемоглобин не только связывает циркулирующий в крови цианид, а и освобождает от него заблокированный дыхательный фермент:
MtHb(Fe3+) + белок — R — Fe3+ — CN ? CNMtHb(Fe3+) + белок — R — Fe3+.
ингибированная активная
цитохромоксидаза цитохромоксидаза
Что касается молекулярного механизма этого процесса реактивирования цитохромоксидазы, то он остается нераскрытым. Ясно, что гемоглобин, содержащийся в эритроцитах, непосредственно не взаимодействует с дыхательными ферментами. По-видимому, в силу обратимости реакции ингибирования цитохромоксидазы в биофазе постоянно находятся токсичные CN-ионы, определенное количество которых диффундирует в эритроциты и связывается метгемоглобином. Можно предположить, что тем самым сдвигается равновесие в сторону образования свободных молекул дыхательного фермента. Такой механизм антидотного эффекта основывается, следовательно, на конкуренции метгемоглобина и фермента за связь с токсичным радикалом.
Метгемоглобинообразующими свойствами, как уже отмечалось, обладает и метиленовый синий, однако окисляет он гемоглобин медленнее, чем нитриты. Весьма ценным является комбинированный антидот хромосмон — 1%-ный раствор метиленового синего на 25%-ном растворе глюкозы. Надо иметь в виду, что метгемоглобино-образующие препараты, в особенности нитриты, являются ядовитыми веществами, так как лишают гемоглобин его главного свойства — способности переносить кислород. В известном смысле это тот случай, когда яд выступает в роли противоядия (с целью борьбы с тканевой гипоксией в организме вызывается кислородная недостаточность кровяного типа). Поэтому при отравлении цианидами образование метгемоглобина должно идти до определенного предела. Токсикологи считают, что количество его в крови, превышающее 25–30% от общей массы гемоглобина, может усилить гипоксическое состояние. К тому же одним из опасных побочных свойств нитритных метгемоглобинообразователей является их способность резко снижать артериальное давление вследствие расширения кровеносных сосудов. Попутно напомним, что на этом основано действие нитроглицерина — лекарства, широко применяющегося для снижения кровяного давления и при стенокардии. Передозировка нитритных антидотов может привести к обморочному состоянию, что требует строго дозировать вводимый в организм препарат.[173] Другой отрицательной стороной действия разбираемых антидотов является обратимость реакции образования цианметгемоглобина, вследствие чего он постепенно распадается с выделением токсичного CN-иона. Вот почему для предотвращения повторной интоксикации целесообразно вслед за нитритами или одновременно с ними применять другие антицианиды — тиосульфат натрия а глюкозу, которые будут «подхватывать» отщепляющийся СN-ион. При этом антидотная значимость глюкозы увеличивается ее деметгемоглобинизирующими свойствами: на фоне нитритной метгемоглобинемии она будет ускорять восстановление кровяного пигмента после того, как он выполнит свою роль.