Глава 10 “Волшебная пуля”

Это словосочетание сейчас употребляют столь часто, что вы, конечно, сразу догадались, о чем пойдет речь: не о военных применениях нанотехнологий, а, на оборот, о делах сугубо мирных и гуманных, о медицине, об адресной доставке или, другими словами, направленном транспорте лекарств[56]. Наверняка знакомо вам и имя человека, придумавшего концепцию “волшебной пули”, – Пауль Эрлих.

Согласно легенде, случилось это так. Эрлих слушал оперу Карла Марии фон Вебера “Вольный стрелок”. Сюжет там завязан вокруг волшебных пуль, которые всегда попадают в цель и добыть которые можно, только продав душу дьяволу. Вот тогда-то Эрлиху и пришла в голову мысль о лекарстве, которое способно самостоятельно найти источник болезни или очаг заболевания и поразить их, не затрагивая здоровые органы и ткани организма. Озарение – почти непременный атрибут открытия, в этой книге много примеров такого рода, которые я не подвергаю со мнению. Но в данном случае дело, как мне кажется, обстояло по-другому. Благодаря опере Вебера Эрлих нашел образное название, действительно удачное и запоминающееся, для концепции, которую он разрабатывал на протяжении многих лет, в сущности всю жизнь.

Родился Пауль Эрлих в 1854 году в еврейской семье на востоке Германии, в Силезии, в маленьком городке Штрелен, который многие биографы за незнанием правил немецкого произношения называют Стрехленом, а поляки после присоединения этих земель в 1945 году и вовсе переименовали в Стшелин. Отец его был далек от науки – он содержал большой трактир, зато другие члены семьи увлекались всяческими исследованиями. Наибольшее влияние на юного Пауля оказал его двоюродный брат Карл Вейгерт (1845–1904), микробиолог, один из пионеров применения синтетических анилиновых красителей для избирательного окрашивания определенных элементов живых тканей и приготовления биологических препаратов для микроскопических исследований. Он-то и приохотил мальчика к такой раскраске; этому увлечению Эрлих оставался верен всю свою жизнь, и оно же как научный метод позволило ему сделать добрую половину его выдающихся открытий. Обратной стороной медали стало то, что Пауль был с детства погружен в микромир, окружающая природа с населяющими ее макрообъектами, включая людей, интересовала его в гораздо меньшей степени.

Тогда же сложился и стиль его мышления – конкретный, естественно-научный, химико-биологический. Как-то раз учитель словесности в гимназии задал ученикам сочинение на тему “Жизнь как мечта”, ожидая, вероятно, увидеть сплав немецкой чувствительности с немецкой же классической философией. Вот что написал Эрлих: “Основа жизни заключается в нормальных процессах окисления. Мечты являются результатом функционирования нашего мозга, а функции мозга есть не что иное, как то же самое окисление. Мечты – это нечто вроде фосфоресценции мозга”.

Казалось бы, с такими мыслями ему было самое место на медицинском факультете Страсбургского университета, куда Эрлих поступил после окончания гимназии. Тем не менее по отзывам преподавателей он был “отвратительнейшим из студентов”, с ними солидаризировались коллеги из Университетов Бреслау, Фрейбурга и Лейпцига, где Эрлих учился в порядке очередности. Преподаватели хотели приобщить его к медицине в том виде, как они сами ее понимали, Эрлиха же тянуло в сторону химии и микробиологии, его воодушевляли идеи Луи Пастера и Роберта Коха, и он упорно отказывался зазубривать десять с половиной тысяч длинных латинских терминов, знание которых считалось обязательным для каждого выпускника медицинского факультета. Диплом врача он все-таки получил, и случилось это в Лейпциге, в 1878 году.

Тогда же Эрлих устроился работать врачом, а затем заведующим отделением в известной берлинской университетской клинике Шарите. Проработал он там формально – в прямом и переносном смысле – девять лет. Дело в том, что к своим обязанностям врача и к самим больным Эрлих относился добросовестно, иначе и быть не могло, но формально. Лечить людей – не его призвание, он был исследователем, в клинике в любую свободную минуту Эрлих занимался тем же, чем и в университете, – неустанно совершенствовал технику окраски биологических препаратов.

Это далеко не забава. Помните, как была открыта ДНК? Мишер увидел ее в микроскоп в ядре клетки, а вот хромосому, в которой находится ДНК, не разглядел. Произошло это, только когда ученые научились окрашивать хромосомы. Они использовали для этого различные синтетические красители, открытые, к слову сказать, тоже незадолго до этого. Было обнаружено, что разные клетки и даже разные части клеток – внутриклеточные органеллы – одними красителями окрашиваются, а другими нет. Поныне бактерии делят на грам-положительные и грам-отрицательные в зависимости от того, удается ли их окрасить по методике, которую придумал в 1884 году датский бактериолог Ганс Грам.

Ассортимент красителей непрерывно расширялся, предоставляя исследователям, и в частности Эрлиху, обширное поле деятельности. Необходимо было выяснять, в каких тканях, клетках или частях клетки концентрируется новый краситель. Это иногда приводило к открытию новых клеточных структур, которых раньше просто не видели. В сущности, именно так Эрлих впервые обнаружил гематоэнцефалический барьер между кровеносной и центральной нервной системами, который защищает наш мозг от циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов и факторов иммунной системы, воспринимающих ткань мозга как чужеродную[57]. Еще он обнаружил лейкоциты – белые кровяные клетки, потом научился различать разные виды лейкоцитов, в конце концов это позволило Эрлиху сформулировать теорию кроветворения в наших организмах.

А однажды Эрлих взял свою любимую краску – метиленовую синь – и ввел ее в ушную вену кролика. Кровь разнесла краску по всему телу животного, но окрасились в голубой цвет при этом только чувствительные нервные окончания и больше ничего! Удивлению Эрлиха не было предела, но мысль его тут же устремилась дальше. Ведь краситель, связываясь с нервными окончаниями, не может не оказывать на них какого-то действия, он вполне может подавлять болезненные ощущения. Увлеченный идеей, Эрлих стал вводить краситель своим страдающим пациентам. Единственный доподлинно известный результат этих экспериментов – это то, что их быстро прекратили. Но идея, идея “волшебной пули”, осталась!

То, что Эрлих постоянно возился с красителями, с химическими соединениями, все больше укрепляло его в мысли о важнейшей роли этих соединений как в функционировании организма, так и в лечении заболеваний. В сущности, именно Эрлих вернул химию в медицину, и не случайно его называют отцом химиотерапии. В то время в медицине главенствовали микробиологи, исследователи концентрировались на микроорганизмах – источниках разнообразных заболеваний и одновременно средствах борьбы с ними. Благодаря усилиям в первую очередь Пастера и Коха в этой области были достигнуты феноменальные результаты, которые еще недавно казались фантастикой. Тогда же наш великий соотечественник Илья Ильич Мечников (1845–1916), многие годы проработавший в Париже, приступил к исследованию клеток, ответственных за иммунитет, – тех самых лейкоцитов. Так что Эрлих, утверждая, что иммунитет обусловлен действием химических соединений, пошел против мейнстрима тогдашней науки.

Эта его теория “боковых цепей” была впервые изложена в докторской диссертации с названием “Потребность организма в кислороде”, которую Эрлих защитил в 1885 году. Его построения были чисто умозрительными. Он предположил, что на поверхности живых клеток есть некие короткие “цепочки”, похожие на функциональные группы в молекулах красителей, которые способны специфически связываться с определенным токсином (впоследствии, используя метафору Эмиля Фишера, Эрлих говорил, что они подходят друг к друг как ключ к замку). При этом на поверхности клетки вырастают дополнительные “цепочки”, которые отрываются, превращаясь в антитела, циркулируют по всему организму и связывают токсин. Все это было очень расплывчато. Немудрено, что бо?льшая часть научного сообщества теорию не приняла. Самое поразительное, что Эрлих многое угадал верно. “Цепочки” превратились в рецепторы на поверхности мембраны клетки – короткие олигосахаридные цепи разнообразной формы, а антитела действительно оказались молекулами – молекулами белков, иммуноглобулинов.

Помимо этого Эрлих экспериментировал и с открытой Кохом в 1882 году туберкулезной палочкой. В результате заразился сам. Пришлось ему на два года уехать в Египет. В сухом климате туберкулезный процесс вроде бы остановился, но зато по явился диабет. По возвращении из Египта оказалось, что его место в клинике занято. Эрлих организовал небольшую частную лабораторию, в которой продолжил свои исследования крови и иммунитета против растительных ядов. Через три года Роберт Кох предложил ему возглавить лабораторию в созданном им Институте инфекционных болезней.

В те годы там работал Эмиль фон Беринг (1854–1917), который получил первое экспериментальное подтверждение теории иммунитета Эрлиха. Беринг обнаружил, что в крови переболевших дифтерией образуются “антитоксины”, которые обеспечивают иммунитет к этой болезни как самим переболевшим, так и тем, кому такая кровь будет перелита. Однако сыворотка, созданная Берингом, оказалась малоэффективной. И тут к исследованиям подключился Эрлих. Он разработал метод получения высококонцентрированной и очищенной противодифтерийной сыворотки и определил правильную дозировку. В 1894 году с помощью усовершенствованной сыворотки были спасены 220 больных детей, и уже через несколько лет смертность от этой страшной болезни резко пошла на убыль. Берингу удалось каким-то образом отодвинуть Эрлиха в сторону, и лавры спасителя человечества достались ему одному: в 1901 году Беринг стал первым лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине именно за создание антидифтерийной сыворотки.

Впрочем, к этому времени они уже давно не работали вместе. В 1896 году Эрлих стал директором своей собственной лаборатории, носившей весьма звучное название – Прусский королевский институт разработки и контроля сывороток. Располагался институт в Штеглице под Берлином и состоял всего из двух комнат, в одной из которых раньше размещалась пекарня, а в другой – конюшня. В этой лаборатории Эрлих выполнил одну внешне неброскую, но чрезвычайно важную работу. “Причина всех наших неудач заключается в недостаточной точности работы, – говорил он, вспоминая как собственный опыт работы с Берингом над антидифтерийной сывороткой, так и многочисленные провалы пастеровских вакцин, – обязательно должны быть какие-то математические законы, управляющие действием ядов, вакцин и сывороток”. Установлению этих законов, а также стандартизации всех указанных веществ Эрлих посвятил три года жизни. Разработанная им система международных единиц действует по сию пору[58].

В 1899 году Эрлих перебрался во Франкфурт-на-Майне, где богатая еврейская диаспора выделила щедрое финансирование для созданного им Королевского института экспериментальной терапии. Там Эрлих первым бросил вызов еще одной страшной болезни – раку. Он получил много важных сведений о развитии злокачественных опухолей, но разрабатываемые им методы химиотерапии не привели к положительным результатам. Как мы теперь понимаем, только для того, чтобы приблизиться к решению этой проблемы, нужно было не несколько лет, а несколько десятилетий работы, и не одного института, а всего научного сообщества.

В 1908 году Эрлиху на пару с И.И. Мечниковым присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за создание теории иммунитета. Это было поистине соломоново решение. Их теории противопоставляли, считали взаимоисключающими, ученых пытались столкнуть лбами, но они сохраняли вполне доброжелательные отношения. Они прекрасно дополняли друг друга, как и их теории. Эрлих с Мечниковым смотрели на одну и ту же проблему с разных сторон, и оба в результате оказались правы.

Незадолго до этого произошло еще одно знаменательное событие. Франциска Шпейер, вдова крупного банкира, решила увековечить память мужа самым достойным образом – она пожертвовала крупную сумму на строительство научно-исследовательского института “Дома Георга Шпейера”, на покупку оборудования, создание вивария и приглашение высококвалифицированных химиков, способных синтезировать любое химическое соединение, какое только придет в голову директору института – доктору Эрлиху.

Мне неоднократно попадались высказывания, что концепция “волшебной пули” была мечтой Эрлиха, которую он завещал последующим поколениям ученых, и только сейчас мы с помощью методов нанотехнологий сумеем воплотить ее в жизнь. На самом деле это не так, и все врачи прекрасно знают об этом. Едва созрели условия, в первую очередь финансовые, Эрлих бросил все наличные силы на поиски “волшебной пули”. И он нашел ее! В 1909 году Эрлих сделал самое важное, по мнению многих, свое открытие – он создал знаменитый “препарат 606” – сальварсан, лекарство от сифилиса. О деталях этого открытия я расскажу чуть позже, пока же о событиях, что последовали за ним.

Препарат поступил на рынок уже в 1910 году. Его синтезировали непосредственно в институте, за первый год было реализовано шестьдесят тысяч доз. Интерес к нему был огромный, ведь единственным средством лечения этой чрезвычайно распространенной болезни был прием ртути и ртутных препаратов внутрь и наружно; помогало не всегда, не всем и только на ранних стадиях развития болезни. О побочных действиях ртути никто не заикался, потому что куда уж хуже.

На этом фоне сальварсан обладал поистине волшебным действием, были зафиксированы случаи излечения на последних стадиях болезни при единичном приеме лекарства. Счет исцеленных шел на тысячи. Но при этом сообщалось также о негативных проявлениях – судорогах, параличе ног, даже смерти людей непосредственно после инъекции сальварсана. Причины этого оставались неясными. Возможно, дело было в том, что клинических испытаний в современном понимании тогда просто не было, испытания, в сущности, проводились лечащим врачом при применении средства, при отсутствии подробных рекомендаций и недостатке квалификации могли действительно случаться проколы. Сообщений этих было не так много (может быть, несколько десятков), тем не менее они послужили основанием для дискредитации препарата в печати и травли его создателя.

Не обошлось без антисемитских выпадов, некоторые специалисты, воспользовавшись случаем, обрушились с критикой на теоретические воззрения Эрлиха и утопическую концепцию “волшебной пули”. А в одной из франкфуртских газет вышла статья ее главного редактора с обвинениями Эрлиха и сотрудников института в шарлатанстве, принудительном лечении проституток и опытах на людях. Дело дошло до суда, и после пятнадцатичасового разбирательства было вынесено решение о невиновности Эрлиха по всем пунктам, а редактора газеты присудили к году тюрьмы за клеветническую публикацию “с целью сенсации и рекламы своего издания”. Впрочем, толку от этих репрессий никакого, вот и травля Эрлиха продолжилась. Откликаясь на протесты общественности, рейхстаг в марте 1914 года провел слушания по “делу сальварсана”. Было принято решение о необходимости дальнейшего изучения препарата, а врачей призвали к осторожности в его применении.

Лишь в 1922 году научное общество дерматовенерологов Германии единодушно подтвердило “ценность препарата как наиболее эффективного в борьбе с таким народным бедствием, каким является сифилис”. Сальварсан применялся еще три десятилетия, пока ему на смену не пришел пенициллин.

Вся эта история, несомненно, повлияла на здоровье Эрлиха, и так не очень крепкое. В 1914 году у него случился микроинсульт, от которого он довольно быстро оправился и продолжил работу. В августе 1915 года он поехал на курорт Бад-Хомбург, где скоропостижно скончался от повторного инсульта.Люди запомнили его немного рассеянным, как и подобает настоящему ученому, погруженным в свои эксперименты, размышления и чтение научных журналов на нескольких языках. В то же время он был человеком веселым и открытым, мог выпить кружку пива со своим давним лабораторным служителем и десяток-другой кружек с немецкими и зарубежными коллегами. Излагая им свои идеи, рисовал формулы на всем, что подвернется под руку, – столе, стене, салфетках, манжетах, как своих, так и собеседника. Много курил, в конце жизни – до двадцати пяти сигар в день, самых лучших, что пробивало большую брешь в семейном бюджете. В свободное время играл в карты, читал детективы, особенно уважал Артура Конан Дойла, с которым состоял в переписке. При этом мог спутать Шиллера с Шекспиром и вообще не любил серьезное искусство. Вот и в опере, куда его выводила жена, размышлял, как мы помним, о науке.Пришло время рассказать об открытии сальварсана. Самое забавное в этой истории то, что Эрлих отнюдь не собирался создавать лекарство от сифилиса, он решал сугубо научную задачу: он пытался доказать и себе, и коллегам, что “волшебная пуля” может быть создана, что это не его фантазия, как полагали все окружающие. Для этого Эрлиху нужна была модель, все равно какая, лишь бы удобная с точки зрения постановки опытов. Он выбрал открытые незадолго до этого трипанозомы – одноклеточных паразитов, вызывавших заболевания половых органов у лошадей. Их было удобно наблюдать в микроскоп, а главное, при введении мышам они вызывали заболевание, неизбежно заканчивающееся смертью.

За три года Эрлих исследовал действие на трипанозомы почти всех имевшихся в его распоряжении красителей, числом более пятисот, – он верил в лекарственную силу красителей. Но даже те из них, что концентрировались в трипанозомах, не убивали их. В 1906 году Эрлих, просматривая научные журналы, наткнулся на сообщение о новом лекарстве от сонной болезни под названием атоксил, представлявшем собой довольно простое органическое производное мышьяка. Атоксил излечивал большую часть лабораторных мышей, зараженных сонной болезнью, но вот люди – испытания проводились в Африке – от него только слепли и потом все равно умирали.

И тем не менее атоксил заинтересовал Эрлиха. В нем присутствовало очевидное действующее начало – ядовитый мышьяк. В то же время химическая структура атоксила позволяла получить его многочисленные модификации. Химикам прекрасно знакома такая ситуация, когда “ядро” молекулы остается неизменным, а изменяется лишь периферия молекулы, находящиеся там группы, которые потому и называются заместителями, что их можно заместить. Именно так химики добиваются изменения цвета красителей. Опять же по аналогии с красителями Эрлих предположил, что можно создать такую комбинацию заместителей, при которой препарат будет концентрироваться исключительно в трипанозомах, не затрагивая клетки организма. Атоксил был очень перспективной моделью . Эрлих нарисовал первые возможные химические структуры, синтетики встали к своим колбам, работа закипела.

Большую помощь в работе оказал японский стажер Сахатиро Хата. Он с самурайской невозмутимостью рубил хвосты мышам, вводил им возбудителя болезни, а по прошествии времени – очередной препарат, который мог принести им излечение. Особенностью медицинских исследований является то, что эксперименты всегда выполняют не с одним животным, а с группой (чем группа больше, тем лучше), чтобы нивелировать индивидуальные различия между организмами. Тут очень важно, чтобы все операции проводились абсолютно одинаково, строго по прописи, в этом деле если кто и может конкурировать с немцами, то только японцы.

Еще три года непрерывных экспериментов. Одни препараты быстро уничтожали трипанозомы, но при этом наносили вред самим мышам; другие уничтожали трипанозомы слишком медленно, и те успевали выработать иммунитет; третьи были вовсе неэффективны. В точку попали с шестьсот шестым синтезированным препаратом. Его единичное вливание в кровь мышонка полностью очищало организм от трипанозом, при этом сам препарат был абсолютно безвреден. Этот “препарат 606” и получил впоследствии название сальварсан – “спасающий мышьяк”. Для Эрлиха он стал воплощением мечты, это была его “волшебная пуля”.

Только после завершения этой части исследований на сцене появился призрак сифилиса. Тут Эрлиху в который раз помогли его эрудиция и постоянный мониторинг научной литературы. В 1906 году немецкие микробиологи Фриц Шаудин и Эрих Гофман сообщили об открытии спиралевидного микроба, который они назвали бледной спирохетой. Шаудин и Гофман доказали, что она служит возбудителем сифилиса, и в заключение статьи высказали предположение, что новый микроб родственен трипанозомам и при определенных обстоятельствах может даже превращаться в них. Предположение было неверным, но оно натолкнуло Эрлиха на счастливую мысль – испытать действие “препарата 606” на возбудителя сифилиса.

Соответственно величию задачи и подопытные животные были выбраны покрупнее, в институт потянулись подводы с кроликами и петухами. Вскоре все они превратились в безнадежных сифилитиков: петухи сникли, на нежной коже кроликов выступили безобразные язвы. И тут им начали вводить сальварсан. Анализы показывали, что после этого бледные спирохеты в крови животных полностью пропадали, да и внешне они преобразились. Петухи бодро разгуливали по вольеру, высматривая кур, а язвы на коже кроликов затягивались на глазах. И, еще прежде чем язва у первого счастливца успела зарубцеваться, Эрлих передал “препарат 606” знакомым врачам для испытаний на людях.

Но исследователи на этом не остановились. Еще через три года был создан “препарат 914”, получивший название неосальварсан, более эффективный и безопасный; собственно, он преимущественно и использовался в дальнейшем. На все про все ушло десять лет.

О том, что было потом, вы уже знаете. Но это история препарата и история его создателя, а есть еще история идеи. Идея, конечно, не была забыта, найти свою “волшебную пулю” мечтал каждый исследователь, но вечно не хватало ресурсов, знаний, времени, возникали новые задачи борьбы с различными заболеваниями, ради спасения жизни пациентов врачи закрывали глаза на отрицательные побочные действия создаваемых лекарств.

В этом смысле показательна история пенициллиновых антибиотиков. Их открытие – несомненно, одно из самых замечательных достижений медицины XX века, невозможно даже приблизительно подсчитать, сколько миллионов жизней они спасли. Но все мы на собственном опыте знаем отрицательные последствия их применения: они уничтожают не только болезнетворные бактерии, но и микрофлору кишечника, без которой невозможно пищеварение. Приходится восстанавливать, долго и мучительно. Кроме того, возбудители заболеваний быстро адаптируются к антибиотикам и те перестают действовать. Исследователи вынуждены создавать новые антибиотики, еще более мощные, а бактерии отвечают созданием новых штаммов, еще более изощренных. Эта гонка вооружений продолжается вот уже полвека, одним из ее результатов стал резкий рост смертности от внутрибольничных инфекций – наш собственный иммунитет уже не способен справиться с новыми напастями.

Еще один круг проблем связан с тем, что список “врагов человеческих” со времен Эрлиха сильно расширился. Тогда врачи боролись с внешними инфекциями и болезнетворными микробами, потом появились вирусы, уничтожить которые, как мы помним, практически невозможно, затем выяснилось, что причина многих заболеваний гнездится в самом человеке, в ядре клеток его организма, где располагается ДНК с дефектными генами. Добраться до источника заболевания становилось все труднее, врачи шли по пути уничтожения больных или зараженных клеток, доставалось, естественно, и здоровым. Прием первых антираковых препаратов на основе платины приводил к быстрому разрушению печени (и тем не менее их использовали, потому что альтернативой была смерть пациента), да и сейчас химиотерапия сопровождается выпадением волос и другими малоприятными последствиями.

Между тем жизнь менялась. Развивались наука и техника, возрастали требования общества, военные перешли от ковровых бомбардировок к тактике точечных ударов, аналогичные изменения идеологии произошли и в медицине. Идею “волшебной пули” возродили на новом уровне, заговорили об адресной доставке лекарств в пораженные болезнью клетки организма.

Вал работ в этой области накатил только в последнее время, и отнюдь не случайно он совпал с бумом нанотехнологий. Дело в том, что “волшебная пуля” должна иметь наноразмеры, чтобы беспрепятственно “пролетать” по мельчайшим капиллярам кровеносной системы. Кроме того, она должна иметь довольно сложное устройство и состоять из нескольких фрагментов, каждый из которых обеспечивает выполнение определенной задачи. Методы конструирования таких структур были разработаны лишь в последнее время и являются по сути нанотехнологиями.

Для выполнения своей миссии “волшебная пуля” должна преодолеть различные барьеры (стенки желудочно-кишечного тракта, стенки капилляров, гематоэнцефалический барьер между кровью и клетками мозга, мембраны клеток и мембраны клеточных органелл), доставить лекарственное средство в клетку, выгрузить его там, а потом самоуничтожиться, распавшись на нетоксичные компоненты, и покинуть клетку и организм. Это в идеале. Реальная система должна содержать как минимум следующие компоненты: во-первых, наноразмерный контейнер для собственно лекарственного средства; во-вторых, оболочку, предотвращающую слипание наночастиц между собой, обеспечивающую их защиту от воздействия окружающей среды, а также биосовместимость – когда клетки иммунной системы организма не воспринимают эти объекты как чужака; в-третьих, систему распознавания, “молекулярный адрес”.

Вариантов здесь множество. В качестве контейнера используют липосомы – полые пузырьки, образованные молекулами фосфолипидов, мицеллы – полые сферы из диоксида кремния или органического полимера и т. п., внутрь которых упрятывают антибиотик. С другой стороны, это могут быть сплошные наночастицы, например, золота, алмаза, графита, или недавно открытые соединения углерода – фуллерены и углеродные нанотрубки, о которых речь пойдет впереди. Лекарственное средство сорбируют на их поверхности или химически прививают к ней. Еще один вариант – когда лекарственное средство само представляет собой наночастицу, например, магнитного оксида железа или того же золота для гипертермии раковых опухолей.

Оболочка может состоять из слоя диоксида кремния, молекул ПАВ, органических гидрофильных полимеров или белков, а в общем случае – из нескольких этих компонентов, образующих полислойную структуру.

В качестве “молекулярного адреса” могут быть использованы закрепленные на внешней поверхности оболочки белки иммунной системы – иммуноглобулины, или короткие олигонуклеотидные последовательности – аптамеры, или другие лиганды, способные идентифицировать специфические рецепторы на мембране больной клетки.

В настоящее время в лабораториях ученых создано множество таких систем, включающих различные комбинации из перечисленных выше элементов. Их описанием можно заполнить (и заполняют) не одну толстую научную монографию. Сейчас новостные ленты едва ли не ежедневно сообщают о создании нового лекарства от того или иного заболевания, но что-то мы не видим этих лекарств на полках аптек – не так ли?

Дело в том, что триумфальные заявления ученых и журналистов, как правило, несколько опережают события. Лекарство приобретает это высокое звание только тогда, когда поставлена последняя печать на разрешительных документах. Клинические испытания – традиционно длительный процесс, занимающий несколько лет (здесь со времен Эрлиха тоже многое изменилось). Сквозь сито этих испытаний прорывается менее 0,1 % от заявленных препаратов, притом что на предварительной стадии научных исследований все они показали прекрасные результаты и заслужили одобрительные отзывы специалистов. Насколько мне известно, ни одна система адресной доставки лекарств, созданных на основе изложенных выше принципов, не прошла пока полный цикл клинических испытаний и не была рекомендована к практическому применению. Так что я обойдусь без описания конкретных примеров. Честно говоря, я просто боюсь промахнуться и расписать вам в красках препарат, о котором вы никогда больше не услышите. Вероятность точного попадания в цель, как вы понимаете, менее 0,1 %.

Между тем у меня нет ни малейших сомнений, что такие лекарства будут созданы (возможно, уже созданы). Понятно, как они должны быть устроены, а это уже полдела, путь же их создания наметил еще Эрлих. Для того чтобы найти “волшебную пулю”, нужно, по Эрлиху, четыре больших “G”: Geld – деньги, Geduld – терпение, Geschick – ловкость и Gluck – удача.

Метод поиска лекарств по большому счету не сильно изменился со времен Эрлиха.Сейчас очень много разговоров о компьютерном моделировании лекарств, о том, что благодаря современным методам мы знаем с атомарной точностью структуру белков, ДНК, вирусов – мишеней лекарств. Это, в свою очередь, позволяет смоделировать с той же точностью строение молекулы лекарства, а уж синтез его не представляет большого труда – современная органическая химия действительно может все. Но на самом деле с помощью метода компьютерного моделирования не было пока получено ни одного лекарства . Компьютерное моделирование – вещь, несомненно, хорошая, но оно дает лишь предварительную наводку, подобную атоксилу, который Эрлих выбрал интуитивно. Основная работа начинается потом, когда “активное начало” постепенно обрастает фрагментами, необходимыми, собственно, для его адресной доставки к мишени. И тут не обойтись без многочисленных проб и ошибок, без метода, как говорят сами ученые, “научного тыка” и, конечно, без удачи. Но везет тому, кто везет.Адресная доставка лекарств становится все более популярной среди пропагандистов нанотехнологий. На ее примере удобно объяснять, зачем нужны новые технологии, ведь без лекарств, увы, никто не обойдется – и сейчас, и в будущем. Удобно объяснять, зачем нужны золотые наночастицы, фуллерены, углеродные нанотрубки и другие новомодные нанообъекты – их используют в качестве носителей для адресной доставки. Кроме того, это служит хорошей иллюстрацией необычных свойств нанообъектов. Действительно, не совсем понятно, почему, например, углеродные нанотрубки способны проникать сквозь клеточные мембраны или гематоэнцефалический барьер, которые служат непреодолимой преградой для меньших по размеру и сравнительно более простых молекул лекарственных веществ. И не просто проникать, но и протаскивать вслед за собой эти самые молекулы.

Акцентируя внимание на наночастицах, пропагандисты совершенно упускают из виду генную терапию. Возможно, это объясняется тем, что генные технологии – осознанно или по непониманию – долгое время не признавали частью нанотехнологий. Между тем технические приемы, используемые в генной терапии, ничем, по существу, не отличаются от методов создания “колесниц” для адресной доставки лекарств, более того, в генной терапии есть ряд оригинальных идей, которые могут быть полезны для разработки новых средств доставки лекарств.

Идея генной терапии проста и прозрачна: так как большинство тяжелых хронических болезней имеет генетическую природу, то для излечения необходимо исправить поломку в геноме, заменить дефектный ген на правильно работающий. С этой точки зрения генная терапия представляется универсальным методом лечения, причем, единственно правильным, поскольку лечит причину, а не следствия, как другие методы. Почему ученые пошли по пути введения целых генов, а не исправления точечных дефектов – мутаций? Ответ понятен всем, кто хоть раз сталкивался с ремонтом бытовой техники: проще, дешевле и надежнее заменить неработающую плату целиком.

Работы в этой области начались сразу же после того, как ученые научились выделять отдельные гены, составлять из них сборную, рекомбинантную ДНК и доставлять эту ДНК в клетки. Напомню, что произошло все это в начале 1970-х годов благодаря пионерским работам Берга, Бойера и Коэна. Первым средством доставки трансгена в клетку стали плазмиды – замкнутые в кольцо молекулы ДНК, имеющие, как нетрудно догадаться, наноразмеры. Специалисты в этой области назвали средства доставки векторами – прекрасный образ для обозначения направленного переноса гена или любого другого вещества.

Плазмиды – удобные векторы для доставки генов в бактерии, но для целей генной терапии они малопригодны. Мы, люди, устроены сложнее бактерий, и клетки нашего организма лучше защищены от проникновения “чужаков”. Кроме того, доставка трансгена в клетку – это только полдела, необходимо встроить его в ДНК, иначе вся затея теряет смысл. Отсюда, в частности, следует, что генная терапия сложнее адресной доставки лекарств. Тем не менее путь решения этой проблемы ученые нашли почти незамедлительно – в 1974 году Беатрис Минц и Рудольф Яниш предложили использовать в качестве векторов вирусы, об истории этого открытия я уже рассказывал. Гениальное решение! В ходе эволюции вирусы выработали способность проникать в клетки млекопитающих и встраивать свой геном в ДНК хозяина – то, что нужно!

Конечно, недостаточно просто ввести трансген в геном вируса. Необходимо еще лишить вирус возможности наносить вред нашему организму. Для этого надо как минимум удалить из его генома гены, которые кодируют синтез белков, формирующих вирусную оболочку. Но это ученые делать научились.

Этим не исчерпывается список проблем. На самом деле далеко не каждый вирус способен встраивать свой геном в ДНК хозяина, многим вирусам для размножения это просто не нужно. Этой способностью обладают так называемые ретровирусы, но вот незадача: простые ретровирусы не способны проникать в ядро неделящихся клеток, а ведь большинство клеток в организме взрослого человека делятся крайне редко или вообще не делятся. Но существуют и сложные ретровирусы, которые способны проникать в ядро неделящихся клеток. К ним относятся, в частности… вирус иммунодефицита человека ВИЧ и родственные ему вирусы. Что ж, делать нечего, исследователи пытаются получить векторы для генной терапии и на базе этих вирусов.

Еще две перспективные группы – это аденовирусы и аденоассоциированные вирусы. Последние представляют особый интерес, поскольку присутствуют в организме 90 % людей и считаются безвредными – в их геноме отсутствуют необходимые для размножения гены и поэтому для размножения им требуется совместное заражение аденовирусом или вирусом герпеса, которые несут недостающую генетическую информацию. В отсутствие заражения вирусом-помощником ДНК модифицированного аденоассоциированного вируса может интегрироваться в ДНК хозяйской клетки, где вводимый нами трансген будет работать, как ему и положено.

Это лишь некоторые примеры того, как ученые создают векторы для переноса генов на основе вирусов. Но давайте посмотрим на эти средства доставки под другим углом зрения. Они представляют собой сложенный из белков контейнер, внутри которого заключено действующее начало – молекула нуклеиновой кислоты с введенным трансгеном. Контейнер в большинстве случаев покрыт сверху дополнительной оболочкой, составленной, например, из фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран клеток хозяина. Эта оболочка нужна для введения в заблуждение клеток иммунной системы. Кроме того, оболочка может включать некие рецепторы, необходимые для распознавания клеток, наиболее пригодных для атаки вирусом. Не случайно ведь каждый вирус поражает определенные органы. Знакомые мотивы, не так ли? Вирусные векторы по своей конструкции практически идентичны описанным выше средствам адресной доставки лекарств, они состоят из множества нанообъектов – белков, нуклеиновых кислот, липидных слоев, и сама их сборка (само сборка) включает наиболее совершенные процессы нанотехнологий, как природные, так и созданные учеными.

Если в получении векторов для доставки генов достигнуты впечатляющие успехи, то самой генной терапии похвастаться пока особо нечем, несмотря на многолетнюю историю исследований.

В 90-е годы прошлого века внимание всех СМИ было приковано к попыткам излечения методом генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) – наследственного заболевания, проявляющегося в раннем возрасте. Излечения добиться не удалось, но ученые до сих пор упорно продолжают искать генетическое лекарство от этой редкой болезни. Гуляющая в медицинских кругах шутка, что число исследователей превышает число больных ТКИД, недалека от истины.

К сожалению, ситуация характерная. Во всем мире уже осуществлено или завершается более тысячи клинических испытаний различных методов генной терапии. Большинство из них нацелены на контроль и лечение рака и проводятся на смертельно больных пациентах. Другие разрабатываемые методики предназначены для лечения СПИДа. Имеются ободряющие экспериментальные результаты по лечению многих распространенных заболеваний, таких как муковисцидос, серповидноклеточная анемия, мышечная дистрофия, но ничего подобного полному или долговременному исцелению достигнуто не было.

Причина этого довольно очевидна: для излечения необходимо доставить правильно работающий ген во все дефектные клетки, в случае наследственных заболеваний это – все клетки организма. Такой своеобразный предельный случай адресной доставки лекарств, который на практике, скорее всего, реализовать не удастся.

Несколько более оптимистично (если здесь уместно такое выражение) выглядит ситуация с онкологическими заболеваниями. Ведь “раковый мятеж” клеток носит локальный характер, особенно на ранних стадиях течения болезни, кроме того, нам не нужно лечить клетку, нам нужно ее уничтожить. Применительно к генной терапии это означает внедрение в геном раковой клетки гена, который нарушит работу клетки, предотвратит ее безудержное деление или вызовет апоптоз – ее “самоубийство”. В этом случае задача, в сущности, сводится к описанному выше направленному транспорту, но с одним жестким требованием – трансген должен быть доставлен во все пораженные клетки, что опять же представляется проблематичным. В противном случае неизбежен рецидив болезни.

Кроме того, необходимо исключить попадание трансгена в здоровые клетки, которые без него работают нормально, а вот будут ли с ним – большой вопрос. В связи с этим многие специалисты полагают, что наиболее поддающимися лечению методом генной терапии будут нарушения системы кроветворения, поскольку клетками периферической крови можно манипулировать вне организма и возвращать их в организм пациента.

Несколько скептическое отношение к генной терапии обусловлено также тем, что на самом деле в большинстве случаев трансген не встраивается на место поврежденного, а пристраивается где-то рядом, так что тот может продолжать производить дефектный белок. Более того, гены, как известно, не функционируют независимо друг от друга, поэтому локализация трансгена в ДНК пациента может иметь принципиальное значение как для работы других генов, так и для его собственной экспрессии.

Так что нерешенных проблем в генной терапии предостаточно, причем многие из них носят принципиальный характер. Удастся ли их преодолеть, покажет будущее.

Более перспективными выглядят попытки объединения двух “модных” направлений – генной терапии и стволовых клеток. Стволовые клетки могут быть выделены, “исправлены” на уровне небольшой популяции, размножены и введены обратно в организм пациента.

От стволовых клеток мысль исследователей логично движется дальше – к эмбриональным стволовым клеткам, к эмбриону, к оплодотворенной яйцеклетке. Ведь сейчас мы можем установить наличие дефектных генов на самых первых этапах развития человеческого организма, так почему бы нам сразу и не исправить их? Задача доставки трансгена во все клетки организма при этом невероятно упрощается, в пределе она сводится к доставке трансгена в одну-единственную клетку.

Эта задача выглядит вполне решаемой. При экстракорпоральном оплодотворении, которое используется все шире (счет в мире идет на миллионы), можно манипулировать клетками вне организма, а количество этих клеток – меньше некуда. Можно даже проконтролировать, насколько успешно прошел процесс внедрения трансгена.

Речь уже идет не только об исправлении дефектных генов – потенциальных источников наследственного заболевания, – но и о внедрении “улучшающих” генов, ответственных, как полагают генетики, за проявление тех или иных способностей, черт характера или деталей внешности. Перспективы так называемого “генетического выбора потомства” обсуждаются вполне серьезно. По оценке экспертов американской РЭНД Корпорейшн, самой авторитетной организации по прогнозу путей развития науки и технологий, методы такого выбора могут быть доведены до практической реализации в ближайшие десять лет. И препятствием на этом пути послужат даже не научные проблемы, а этические возражения значительной части общества. Будем надеяться также на здравый смысл будущих родителей, которые предпочтут довериться Природе, как это делали их предки. Недаром народная мудрость гласит: не родись красивой, а родись счастливой. Генов счастья нет.

Нет также генов гениальности. В лучшем случае гениальность обусловлена сочетанием множества генов, в хитросплетении которых нам не разобраться никогда. Это счастливая комбинация складывается случайно в ходе бесконечной игры Природы или каких-то высших сил, в существование которых, впрочем, мы, материалисты, не верим.К чему я это говорю? В своей лекции при вручении Нобелевской премии Пауль Эрлих сказал: “Ученые начали понимать механизм действия терапевтических веществ. Я надеюсь, что, если эти исследования будут систематически развиваться, вскоре нам станет легче, чем до сих пор, разрабатывать рациональные пути синтеза лекарств”. Очень актуально! Сегодня мы питаем ту же надежду, что вскоре… А ведь сто лет прошло. По законам теории вероятностей пора бы уж генам вновь удачно сложиться и явить миру нового гения, подобного Паулю Эрлиху. И тогда мы получим целую обойму “волшебных пуль”.

Более 800 000 книг и аудиокниг! 📚

Получи 2 месяца Литрес Подписки в подарок и наслаждайся неограниченным чтением

ПОЛУЧИТЬ ПОДАРОК