Атропин и атропиноподобные вещества

^{Рис. 7. Химическое строение молекулы высокотоксичного ФОС, ацетилхолина и атропина (Gille, 1971). 1 — двойная связь (С=0 или Р=0); 2 — эфирная связь; 3 — алкильная группа у Р- или С-атома; 4 — одинаковое расстояние между центрами действия; 5 — катионная головка молекулы}

Антидотный механизм, о котором пойдет речь, состоит в блокировании молекулами противоядий холинорецепторов и в прерывании или тормошении вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина. Вещества такого типа действия получили в фармакологии название холиполитиков. Помимо уже знакомого нам атропина в настоящее время находят применение амизил, амедин, бензацин, апрофен, пентафен, тропацин, спазмолитин, мепанит и другие препараты, часть из которых значительно превосходит атропин по силе действия. К тому же атропин блокирует преимущественно М-холинорецепторы и мало влияет на никотиноподобное действие ФОС (т. е. слабо устраняет нарушения в передаче импульса с нерва на мышцу, деятельности сердца, надпочечниковых желез и некоторые другие симптомы). В то же время такие холинолитики, как пентафен, циклодол, динезин, а также ганглиоблокаторы[75] — гексоний, пентамин и др., проявляя антимускариновое действие, одновременно ослабляют никотиноподобные эффекты ФОС. Поэтому при отравлении антихолинэстеразными веществами наиболее рациональным считается комбинированное применение различных холинолитиков. Так, в одной из работ профессора Ю. С. Кагана[76] была показана высокая эффективность комбинации пентафена и мепанита при отравлении животных меркаптофосом — высокотоксичным ингибитором холинэстеразы. Автор учитывал при этом данные, полученные в лаборатории профессора М. Я. Михельсона, о неодинаковом действии на те или иные звенья нервной системы различных холинолитиков, являющихся третичными аминами (пентафен) или имеющими в своем составе четвертичный азот (мепанит). В этой связи следует иметь также в виду результаты опытов, приведенные в уже упомянутой работе В. Б. Прозоровского, который показал, что отравление антихолинэстеразными веществами, преимущественно возбуждающими М-холинорецепторы, легко предупреждается и лечится с помощью одних М-холинолитиков (например, атропином). Если же последние применять при отравлении ядами, действующими главным образом на Н-холинорецепторы, то они оказываются практически неэффективными, а антидот. ный эффект достигается только при использовании Н-холинолитиков (например, пентафена). Эти интересные данные, подтверждающие высокую специфичность холинолитических противоядий, дополняются установленной необходимостью обязательного комбинирования М-холинолитиков с Н-холинолитиками для успешного лечения отравлений веществами, возбуждающими как М-, так и Н-холинорецепторы.

В чем же состоит молекулярный механизм действия холинолитических антидотов?

Прежде всего надо отметить структурное сходство холинолитиков, в том числе атропина, с ацетилхолином и некоторыми ФОС (рис. 7). Данное обстоятельство, по-видимому, в немалой степени определяет химическое сродство этих противоядий и ряда ФОС к холинорецептору, а также существование конкурентного антагонизма между ними и медиатором за связь с рецептором. При этом в определенных дозах холинолитик проявляет большую способность взаимодействовать с холинорецептором, чем медиатор, и даже может вытеснять последний с холинорецептора. Разумеется, такой антидот будет блокировать и нормально функционирующие холинорецепторы, свободные от избытка ацетилхолина. Вот почему антидоты типа атропина могут применяться не только с лечебной, но и с профилактической целью: предварительное введение животным 1 мл 0,1%-ного водного раствора сульфата атропина (1 мг) внутримышечно или подкожно предотвращает или резко ослабляет отравление антихолинэстеразными веществами.

^{Рис. 8. Схематичное изображение активного участка холинорецептора (ХР), взаимодействия ацетилхолина с ХР и взаимодействия холинолитического антидота с ХР (Кузнецов, Голиков, 1962). Рецепторная часть ХР (I) построена из двух белковых молекул, на поверх ностях которых существует 2 активных центра, В одном из них — анионном — белковые цепи связаны ионными связями (А---Б), в другом — эстерофильном — водородными (В---Г). Молекула ацетилхолина, взаимодействуя с рецептором (II), присоединяется своим катионным концом к анионному центру, разрывая связь А---Б. Эфирная группировка ацетилхолина соединяется с эстерофильным центром, разрывая водородную связь В---Г В результате в структуре рецепторного белка возникает разрыв, образуется коридор, по которому осуществляется уравнивание концентраций ионов К+ и Na+ снаружи и внутри клетки, нервный импульс проходит через синапс. Молекула холинолитика (III) выключает ХР из механизма нервной передачи}

Молекулярная сущность холинолитического антидотного эффекта иллюстрируется рис. 8, где в качестве холинолитика взят один из синтетических атропиноподобных препаратов и приведена вероятная схема его взаимодействия с холинорецептором. В результате такого взаимодейетвия обе белковые цепи холинорецептора как бы сшиваются и проведение нервного импульса становится невозможным.[77] Таким образом, холинолитические антидоты, образуя с холинорецептором комплекс, недоступный для ацетилхолина, на более или менее длительный срок выключают рецептор из механизма нервной передачи, что и определяет в конечном счете их действенность при отравлениях антихолинэстеразными ядами.

Важно иметь в виду, что успешное лечение развившейся интоксикации ФОС достигается лишь высокими дозами атропина и других холинолитиков, причем в тяжелых случаях их эффективная разовая доза может превысить в несколько раз установленную суточную терапевтическзую дозу. Это связано с тем, что на фоне избыточной функции холинорецепторов чувствительность их к холинолитикам резко снижается. Известны случаи тяжелых отравлений ФОС, для лечения которых было израсходовано несколько сотен миллиграммов атропиноподобных веществ. Кроме того, ограниченная продолжительность действия этих препаратов диктует необходимость многократного введения их в организм при острых отравлениях. Но здесь тяжело отравленного поджидает опасность переатропинизации, признаки которой (сухость и покраснение кожи и слизистых оболочек, сердцебиение, шум в ушах, галлюцинации, расширение зрачков) указывают па необходимость немедленного прекращения антидотной терапии. Американский центр по лечению отравлений рекомендует отменять введение холинолитиков, как только у отравленного сужение зрачка сменится его расширением. Понятно, что препараты, снижающие силу и продолжительность действия холинолитиков при их длительном применении в массивных дозах, будут предотвращать избыточное угнетение холинорецепторов. Одним из ниx оказался поливинол — синтетический коллоидный заменитель плазмы, который удобно комбинировать с атропиноподобными веществами.[78]

В связи с явлениями переатропинизации мы сделаем небольшое отступление. Прежде всего надо отметить, что употребление в больших дозах (количествах) настоев из растений семейства пасленовых или случайное попадание в пищу атропиноподобных веществ может привести к отравлениям, которые протекают с характерными нарушениями высшей нервной деятельности. О таких отравленных в народе говорят: «Белены объелся».[79] У них нарушается ориентировка во времени и пространстве, речь становится невнятной, возникают яркие зрительные галлюцинации, бред, расстраивается координация движений, появляется двигательное возбуждение. Вот как развиваются у людей симптомы отравления в зависимости от дозы атропина (мг):[80]

• Сухость кожи, замедление пульса — 0,5

• Сухость во рту, жажда — 0,5–1

• Расширение зрачков, учащение пульса — 1–2

• Беспокойство, мышечная слабость, затруднение глотания, головная боль — 3–5

• Максимальное расширение зрачков, нарушение мышечной координации — 7

• Апатия, галлюцинация, бред, потеря сознания — 10

Нечто подобное наблюдается при попадании в организм синтетических психотомиметиков — производных гликолевой кислоты, например дитрана и бенактизина. Эти яды оказались веществами, блокирующими преимущественно М-холинорецепторы головного мозга и тем самым затрудняющими или извращающими передачу нервных импульсов в центральных холинергических структурах.[81] Совершенно очевидно, что их функциональными антагонистами могли бы оказаться вещества, способствующие стабилизации ацетилхолина в синапсах. И действительно, выраженный антидотный эффект при отравлениях холинолитическими соединениями можно наблюдать, например, при применении некоторых обратимых ингибиторов холинэстеразы, т. е. веществ, временно, нестойко угнетающих фермент. В их числе — прозерин, который взаимодействует с холинэстеразой по следующей схеме:

При этом молекула прозерина благодаря положительно заряженному атому азота ориентируется за счет электростатических сил на поверхности холинэстеразы. В отличие от комплекса «яд-фермент» соединение прозерина с холинэстеразой сравнительно непрочно и в течение 2–4 ч подвергается спонтанному гидролизу, что приводит к восстановлению активности фермента. Однако, вероятно из-за наличия в молекуле прозерина положительно заряженного четвертичного атома азота, он слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и потому недостаточно взаимодействует с холинэстеразой головного мозга. Данного недостатка лишен другой антихолинэстеразный препарат — физостигмин (эзерин), растительный аналог прозерина. Этот алкалоид является действующим началом ядовитых калабарских бобов — африканского тропического растения Physostigma venenosum Balf., которое употреблялось жителями Западной Африки для производства «божьего суда» над провинившимися. Практически используется салицилат физостигмина, который при приеме внутрь в дозе около 3–4 мг оказывает антидотное действие. Закономерно предположить, что и ФОС как антихолинэстеразные вещества будут проявлять подобное действие. Поэтому нет ничего удивительного в том, что такие лекарственные препараты из группы ФОС, как фосфакол и армин, уже в малых дозах снимают симптомы интоксикации холпнолитическими ядами.

И еще об одной группе антагонистов холинолитиков следует здесь упомянуть. Это вещества, возбуждающие холинорецепторы, т. е. действующие подобно ацетилхолину. К ним относятся такие синтетические препараты, как ацетилхолин-хлорид, карбахолин, а также растительный алкалоид пилокарпин. При этом в отличие от ацетилхолина антидотные эффекты карбахолина и пилокарпина проявляются в течение более длительного времени, так как данные препараты не гидролизуются под влиянием холинэстеразы. Надо иметь в виду, что в основе защитного действия веществ типа ацетилхолина лежит их конкурентный антагонизм с атропиноподобными соединениями за связь с одной и той же биохимической структурой — холинорецептором. Тем самым реализуется разнонаправленное действие двух групп веществ на одни и те же физиологические функции.

Как это на первый взгляд ни парадоксально, обратимые ингибиторы холинэстеразы могут проявлять себя и как антидоты ФОС. Такое их действие основано на защите холинэстеразы от стойкого угнетения ядом. Например, предварительное введение прозерина животным снижает процент их гибели при отравлении смертельными дозами ФОС. Но введение прозерина на фоне выраженного действия яда, напротив, усиливает его токсичность. По-видимому, здесь уже сказывается потенцирование действия обратимого и необратимого ингибиторов холинэстеразы.