Механизм действия фосфорорганических соединений

Многие ФОС вследствие особого химического сродства к холинэстеразе ингибируют, т. е. блокируют, ее молекулы посредством взаимодействия с эстеразным центром. Как это видно из приводимой схемы, молекула фосфорор-ганического яда реагирует с гидроксильной группой фермента, причем анионный его центр участия в реакция не принимает:

Однако в начале 50-х годов в Швеции в лаборатории Таммелина были синтезированы такие ФОС, которые реагируют и с анионным центром фермента. При этом химики исходили из предположения, что если яд будет сходен по структуре с естественным субстратом холинэстеразы (ацетилхолином), то он окажет на этот фермент более сильное ингибирующее действие. И действительно, такими мощными антихолинэстеразными веществами оказались соединения, которые содержат в своем составе остаток холина, как например метилфторфосфорилхолин. Совершенно естественно, что при его взаимодействии с холинэстеразой положительно заряженный атом азота будет реагировать с анионным центром фермента. Это обеспечивает дополнительный контакт яда с активной поверхностью холинэстеразы и делает связь между ними более прочной:

Можно представить также одномоментное ингибирование одной молекулой метилфторфосфорилхолнна двух молекул фермента: одну по анионному, вторую — по эстеразному центру. Как бы то ни было, яды Таммелина оказались в десятки раз более токсичными, чем даже такое сильнодействующее ФОС, как зарин. Образовавшаяся фосфорилированная холинэстераза в отличие от ацетилированной является соединением достаточно прочным и не подвергается самопроизвольному гидролизу. Оказалось, что процесс ингибирования холинэстеразы является двухэтапным. Вначале, на первом этапе, происходит обратимое, т. е. непрочное, ее блокирование, и лишь на втором этапе наступает необратимое блокирование фермента. Оба эти этапа являются результатом сложной, до конца еще не выясненной молекулярной перестройка в комплексе «ФОС-холинэстераза». Забегая несколько вперед, отметим значимость данного явления для практики применения некоторых антидотов, действие которых заключается в разрыве химической связи между ядом и ферментом. Таким образом, под влиянием антихолинэсте — разных веществ тормозится разрушение молекул ацетилхолина и он продолжает оказывать непрерывное действие на холинорецепторы. Отсюда следует, что отравление ФОС есть не что иное, как генерализованное перевозбуждение холинорецепторов, вызванное интоксикацией эндогенным, т. е. имеющим внутреннее происхождение, ацетилхолином. Вот почему основные симптомы отравления ФОС можно трактовать как проявление избыточной, нецелесообразной для организма деятельности ряда структур и органов, которая обеспечивается ацетилхолиновой медиацией (прежде всего это — функция нервных клеток, поперечнополосатых и гладких мышц, различных желез).

В настоящее время имеются доказательства непосредственного возбуждающего влияния некоторых ФОС на холинорецепторы. Тем самым не исключается, что ФОС оказывают токсический эффект, минуя холинэстеразный механизм:

В последние 10–15 лет токсикологи все чаще обращают внимание на эту особенность механизма влияния ФОС на биоструктуры. В частности, такое их неантихолинэстеразное действие проявляется в прямом возбуждении Н-холинорецепторов, от чего, как показывают экспериментальные данные, в свою очередь зависят никоти — ноподобные эффекты ФОС. В то же время их мускарино — подобное действие с достаточным основанием теперь рассматривается как результат ингибирования холинэстеразы.

Что касается сравнительной выраженности мускариновых и никотиновых эффектов у различных антихолинэстеразных веществ, то, согласно исследованию В. Б. Прозоровского,[74] можно рассматривать 3 их группы:

1) вызывающие преимущественное возбуждение М-холинорецепторов (эзерин, нибуфин, хлорофос);

2) вызывающие возбуждение как М-, так и Н-холинорецепторов (фосфакол, армин, диизопропилфторфосфат);

3) вызывающие преимущественное воздействие на Н-холинорецепторы (прозерин, тиофос, меркаптофос).

Из изложенного следует, по крайней мере теоретически, что при отравлении антихолинэстеразными ядами, в том числе ФОС, антидотами могли бы быть:

1) вещества, вступающие в прямое химическое взаимодействие с ядами;

2) вещества, тормозящие синтез и выход ацетилхолина в синаптическую щель;

3) вещества, замещающие поврежденный ядами фермент (т. е. препараты холинэстеразы);

4) вещества, препятствующие контакту яда с ферментом и тем самым защищающие его от токсического воздействия;

5) вещества, препятствующие контакту ацетилхолина с холинорецептором;

6) вещества, восстанавливающие активность фермента посредством вытеснения яда с его поверхности (т. е. реактивирующие структуру холинэстеразы).

Многочисленные токсикологические эксперименты показали, что всем этим веществам присуща та или иная степень специфического воздействия на токсический процесс, однако наибольшее практическое значение имеют 2 последние группы противоядий. Рассмотрим подробнее механизмы их действия.